非酶促磷酸化:POCl3作為磷酸化試劑,在流動條件下從頭合成核苷酸和脫氧核苷酸,反應時間從數小時縮短至30分鐘內,且無需低溫。
圖2采用磷酰氯作為磷酸化試劑,從核苷起始制備天然與非天然核苷酸的兩步連續流工藝
Michaelis-Arbuzov反應:雖然經典,但流動應用不多。微波輔助流動技術用于鹵代烷基膦酸酯的合成,產量可達250g。無溶劑條件下,碘代物作為烷基化試劑,反應時間從數十分鐘到數小時不等,轉化率高。
圖3一種微波輔助連續流工藝用于250克級鹵代烷基膦酸酯的合成
重排反應:[2,3]-σ遷移重排結合后續環化,在流動條件下安全高效地合成了吡咯并[1,2-α]喹啉類化合物。
圖4基于[1,5]-σ遷移重排反應的吡咯并[1,2-α]喹啉類化合物的連續流合成
酸催化的α-二羰基化合物與三烷基亞磷酸酯反應,通過Phospha-Brook重排,在極短停留時間(數秒)內得到α-膦酰氧基酮,并利用緊湊型反應模塊(CRP)實現克級/小時的生產。
圖5 (a) 連續流條件下酸催化合成α-膦酰氧基酮類化合物 (b) 通過[1,2]-膦布魯克重排反應生成α-膦酰氧基酮產物的 proposed 反應機制。
Aza-Pudovik和Kabachnik-Fields反應:用于合成α-氨基膦酸酯。早期微反應器工作、VFDs介導的亞胺合成與Aza-Pudovik串聯反應、以及微波輔助流動的Kabachnik-Fields三組分反應均有報道,后者對芳香胺效果好,脂肪胺則需先制備亞胺再進行Aza-Pudovik反應。
圖6 (a) 采用連續流條件實施三組分Kabachnik–Fields偶聯反應制備α-芳基-α-氨基膦酸酯
(b) 在乙醇溶劑中通過連續流條件下的雙組分aza-Pudovik反應制備α-芳基-α-氨基膦酸酯
卡賓插入:流動條件下原位生成不穩定的重氮酯,并立即用于與H-膦酸酯的P-H插入反應,得到α-膦酰基羧酸酯。
圖7通過重氮衍生物中間體制備α-膦酰基羧酸酯的半連續流工藝
Hetero Diels-Alder反應:膦酰基二烯與亞硝基親二烯體在流動條件下環加成構建3,6-二氫-1,2-噁嗪骨架。
圖8采用連續流技術通過雜原子Diels-Alder反應制備含1-膦酸酯基團的3,6-二氫-1,2-氧嗪骨架
異構化反應:BASF專利報道了烯烴型鏻鹽在流動條件下的異構化。
格氏反應:流動條件下,次膦酸硫酯與格氏試劑及醛反應,高效合成酞內酯的次膦酸酯類似物,反應時間從75分鐘縮短至40秒。
圖10利用格氏試劑通過連續流工藝制備苯酞類膦酸酯類似物